Усовершенствованное хроматографическое разделение хиральных соединений, Часть V: АФИ

Активные фармацевтические ингредиенты, или АФИ, — это биологически активные вещества, отвечающие за терапевтический эффект лекарств. В современной фармацевтической разработке более половины АФИ, синтезируемых и продаваемых в настоящее время, обладают одним или несколькими хиральными центрами, что означает, что они существовали бы как энантиомеры, если бы не были должным образом разделены.

В биологических системах рецепторы, ферменты и переносчики проявляют строгую стереоселективность. В результате энантиомерные пары молекул лекарственных средств часто демонстрируют совершенно различные фармакодинамические, фармакокинетические и токсикологические пути. В то время как один энантиомер (эутомер) обеспечивает предполагаемый терапевтический эффект, его зеркальное отображение (дистомер) может быть неактивным, менее эффективным или потенциально токсичным.

По этим причинам строгое разделение и определение энантиомеров критически важны на всех этапах открытия, разработки и контроля качества лекарственных средств. Регулирующие органы по всему миру, включая FDA США и ICH, строго предписывают, что хиральные примеси в АФИ должны быть профилированы, количественно определены и ограничены (обычно до менее 0,15%) для обеспечения безопасности, эффективности и постоянства партий.

В этой статье мы представляем прикладные заметки, которые охватывают пять целевых АФИ, каждый из которых представляет собой отдельную аналитическую задачу: номифенсин, аторвастатин кальция, орфорглипрон, фумарат любабегрона и релебактам.

• Номифенсин — антидепрессант, характеризующийся N-метилированным тетрагидроизохинолиновым скелетом с одним хиральным центром, где функции вторичного и третичного амина придают молекуле сильную основность. В обычных условиях ВЭЖХ эти основные центры сильно взаимодействуют с остаточными силанольными группами на силикатной подложке, вызывая сильное хвостообразование пиков, потерю разрешения и непредсказуемое время удерживания.
• Аторвастатин кальция — хорошо зарекомендовавший себя ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, содержащий два стереогенных центра на своей дигидроксипентановой кислотной боковой цепи, образующие четыре различных стереоизомера: терапевтическая (3R, 5R)-форма, ее энантиомер (3S, 5S), на котором сосредоточено внимание в прикладной заметке, и две диастереомерные пары.
• Орфорглипрон — новый, непептидный агонист GLP-1 рецепторов с малой молекулярной массой, содержащий сильно затрудненное, пространственно-затрудненное окружение, окруженное множеством областей водородных связей. Для достижения высокой энантиомерной чистоты требуется аналитический метод, способный нарушать сильные неспецифические взаимодействия для нацеливания на плотное хиральное ядро.
• Фумарат любабегрона содержит один хиральный центр, расположенный на β-углеродном атоме его гидроксипропиламиновой боковой цепи. Основная задача заключается в базовом разделении активного (2S)-энантиомера от его антипода, избегая при этом интерференции от геометрических транс-изомеров фумаратного противоиона.
• Релебактам имеет сильно напряженное, мостиковое азабициклическое ядро, содержащее несколько хиральных центров. Его исключительная полярность и постоянное распределение заряда делают удержание на обычных колонках с обращенной фазой крайне проблематичным, требуя хиральной стационарной фазы, способной к мультимодальным взаимодействиям.