![[Readers Insight] Heterocycles Structural Analysis in HPLC Method Development](http://www.welch-us.com/cdn/shop/articles/heterocycles_750x.jpg?v=1773724415)
[Readers Insight] Структурный анализ гетероциклов при разработке ВЭЖХ-методик
Эта статья написана Сепусянъюнем. Содержание статьи отражает исключительно точку зрения автора.
Предыдущая статья:
Выбор колонки ВЭЖХ: основа разработки метода (Часть II)
Введение
В предыдущих статьях мы изучали, как быстро определить кислотность или основность соединения по его структурным функциональным группам: оценка основывалась на самих кислотных или основных группах.
Однако большинство низкомолекулярных лекарств на современном рынке содержат гетероциклы, и как нам оценить кислотно-основные свойства гетероциклов?
Определения гетероциклов и ароматичности
Прежде чем углубляться в этот вопрос, давайте сначала рассмотрим определения.
Гетероциклы
Гетероцикл — это циклическое соединение, каркас кольца которого, помимо атомов углерода, содержит по крайней мере один «гетероатом» (неуглеродный атом). В низкомолекулярных лекарствах гетероатомами обычно являются азот (N), кислород (O) или сера (S).
Гетероциклы могут быть классифицированы как ароматические гетероциклы или неароматические гетероциклы. Кислотно-основные свойства неароматических гетероциклов (таких как пиперидин) могут быть оценены с помощью тех же подходов, что обсуждались в предыдущих статьях; ароматические гетероциклы, однако, значительно сложнее, и их кислотно-основные свойства будут в центре внимания данной статьи.
Ароматичность
Ароматичность относится к отличительным химическим свойствам, проявляемым некоторыми циклическими соединениями, которые обладают замкнутой сопряженной π-электронной системой. Ее отличительная черта — необычайно высокая стабильность (гораздо большая, чем у аналогичных несопряженных циклических систем), наряду с набором характерных физико-химических свойств (например, склонность к замещению, а не присоединению, и выравнивание длин связей).
Концепция ароматичности берет начало от особой стабильности бензола (простейшего ароматического соединения) и была расширена правилом Хюккеля до более широкого круга циклических систем. Ароматичность является основной теорией, связывающей молекулярную структуру и химическое поведение в органической химии.
Правило Хюккеля
Правило Хюккеля является основным критерием для оценки ароматичности. Оно требует, чтобы структура была:
- Моноциклической (без конденсированных или мостиковых интерференций),
- Плоской (все атомы кольца находятся в одной плоскости, чтобы p-орбитали могли перекрываться), и
- Полностью сопряженной (каждый атом кольца вносит одну p-орбиталь, перпендикулярную плоскости кольца, образуя непрерывную π-систему).
Кроме того, общее число π-электронов в сопряженной системе должно удовлетворять формуле 4n + 2 (где n = 0, 1, 2, …), т.е. число π-электронов должно быть 2, 6, 10, 14 и т.д. В лекарственных молекулах большинство ароматических гетероциклов представляют собой пяти- или шестичленные кольца, соответствующие n = 1 и числу π-электронов 6.
Кислотно-основные свойства ароматических гетероциклов
В ароматических гетероциклах кислород и сера не являются кислотно-основными центрами; азот является источником любого кислотно-основного поведения. Рассмотрим два простых примера — пиррол и пиридин — которые отличаются только размером кольца (пять против шести атомов), но демонстрируют значительно отличающиеся кислотно-основные свойства. Пиррол кажется кислым, тогда как пиридин является основным. Почему так?
И пиррол, и пиридин являются плоскими, с атомом азота в sp²-гибридизованном состоянии.
- В пирроле азот имеет три sp²-гибридных орбитали (две используются для связи с соседними атомами углерода и одна — для связи с атомом водорода) и одну негибридизованную p-орбиталь, которая содержит неподеленную пару электронов. Эти два электрона (неподеленная пара на p-орбитали) участвуют в сопряженной π-системе кольца вместе с p-электронами четырех атомов углерода, образуя шестиэлектронную сопряженную систему, удовлетворяющую правилу Хюккеля. В результате электронная плотность на азоте уменьшается, а связь N–H становится более полярной; водород, следовательно, легче диссоциирует, поэтому пиррол проявляет кислотный характер.
- Напротив, в пиридине неподеленная пара электронов азота занимает sp²-орбиталь, которая лежит в плоскости кольца и не участвует в π-сопряжении; эта неподеленная пара остается относительно богатой электронами и доступна для связывания протона. π-Система пиридина образована электронами p-орбиталей (один от N и пять от атомов углерода), что снова дает шестиэлектронную сопряженную систему, удовлетворяющую правилу Хюккеля.
Таким образом, азот в ароматических гетероциклах можно разделить на два класса: N пиррольного типа (неосновный, формально кислый, но с высоким pKa, поэтому не ионизируется в типичных хроматографических условиях) и N пиридинового типа (слабоосновный и протонируемый в условиях низкого pH).
Сравнение кислотно-основных свойств: пиррол и пиридин
| Соединение | Кислотный pKa (диссоциация N–H, отражает кислотность) | Основной pKa (pKa сопряженной кислоты, отражает основность) | Основной вывод |
|---|---|---|---|
| Пиррол | ~16.5 (измерено в ДМСО; диссоциация N–H до H⁺ и пирролильного аниона) | ~−3.8 (pKa сопряженной кислоты, образованной при протонировании пиррола) | Относительно сильная кислотность (в смысле кислотности N–H), крайне слабая основность (практически неосновный) |
| Пиридин | — (нет связи N–H, поэтому кислотность через диссоциацию N–H не применима) | ~5.25 (pKa иона пиридиния) | Нет кислотности (нет N–H), слабоосновный (слабее алифатических аминов, сильнее пиррола) |
Возникает вопрос: почему должно быть удовлетворено правило Хюккеля? Важно отметить, что правило Хюккеля является описательным критерием, а не причинным механизмом: химические системы принимают наиболее стабильное доступное распределение электронов, и правило Хюккеля количественно определяет количество электронов, связанных с особенно стабильными, низкоэнергетическими сопряженными системами.
Расширение на ароматические кольца с несколькими гетероатомами
Шестичленные ароматические гетероциклы
Расширение этих концепций на ароматические гетероциклы, содержащие несколько гетероатомов, поучительно. Шестичленные ароматические гетероциклы относительно просты: поскольку соли пирания или пирилия, полученные из кислорода и серы, редко встречаются в лекарственных молекулах, большинство шестичленных гетероциклов, встречающихся в фармацевтике, содержат азот в качестве основного гетероатома.
Когда в шестичленном кольце присутствует несколько атомов азота, если атомы азота не являются соседними, каждый из них ведет себя как N пиридинового типа (их неподеленные пары не участвуют в π-системе, и поэтому они слабоосновны).
Если два атома азота являются соседними, электронное отталкивание может заставить неподеленные пары войти в сопряженную π-систему; система будет делокализовывать избыточные электроны для сохранения ароматичности и по-прежнему удовлетворять правилу 4n + 2, но основность этих соседних атомов азота становится очень слабой и обычно незначительной в обычных хроматографических условиях.
Пятичленные ароматические гетероциклы
Для пятичленных колец, содержащих только азот, если атомы азота являются соседними, они подчиняются той же логике, что и выше. Когда атомы азота не являются соседними, азот, связанный с водородом, относится к пиррольному типу, а другой — к пиридиновому типу. Особым случаем является 1,2,3-триазол (трехазотное пятичленное кольцо), который может проявлять кислотное поведение при pH > 10.
Для пятичленных колец, содержащих кислород или серу, p-орбитали O и S вносят по два электрона в сопряженную систему.
- Когда азот отделен от кислорода одним атомом углерода, азот ведет себя как N пиридинового типа, но испытывает сильный электроноакцепторный эффект от кислорода (из-за высокой электроотрицательности кислорода), поэтому его основность ослабляется.
- Когда азот и кислород являются соседними, sp²-орбитали двух атомов содержат по неподеленной паре электронов, и возникает значительное отталкивание неподеленных пар; хотя это может уменьшить электронную плотность на азоте, эффекты отталкивания могут привести к контринтуитивному изменению основности.
- Сера имеет электроотрицательность, более схожую с углеродом и гораздо более низкую, чем у кислорода; таким образом, замена O на S обычно увеличивает основность азота, отделенного атомом углерода, в то время как соседство по-прежнему вызывает отталкивание и, следовательно, более слабую основность. Эти тенденции можно интуитивно увидеть из значений pKb в таблице ниже.
| Соединение | pKb (чем меньше, тем основнее) |
Структура |
|---|---|---|
| Оксазол | 13.5 |  |
| Изоксазол | 11.5 |  |
| Тиазол | 8.7 |  |
| Изотиазол | 13.0 |  |
Вывод
Приведенное выше обсуждение может показаться сложным в деталях, но его можно кратко резюмировать: независимо от того, кажется ли гетероциклический азот основным, он, на практике, является слабым основанием; кислотностью обычно можно пренебречь, поскольку соответствующие значения pKa велики.
В условиях нейтральной рН подвижной фазы ионизацией гетероароматических азотов, как правило, можно пренебречь. Однако в кислых условиях подвижной фазы протонирование гетероароматического азота может произойти и вызвать искажение пика. В таких случаях следует выбирать хроматографические колонки, предназначенные для основных аналитов, или добавлять соответствующие хаотропные реагенты для улучшения формы пика.
Следующая статья:
Триэтиламин как добавка к подвижной фазе: что он делает?
